El tratamiento se basa en lo que se denomina multiterapia, es decir en la combinación de diferentes fármacos. Se administra por vía oral dapsona (DDS). La posibilidad de resistencia a la DDS se reduce si se administra simultáneamente rifampicina. Si hay fiebre, granulocitopenia o ictericia, se interrumpe la DDS y se administra clofazimina. La talidomida es útil para el tratamiento del eritema nodoso de la lepra. Los corticosteroides también son útiles.
La atención quirúrgica de las extremidades puede evitar las deformidades.
Por recomendación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), los programas nacionales de lepra aconsejan como medida profiláctica la aplicación de una dosis de la vacuna de la tuberculosis BCG (0,05 mL por vía intradérmica) a los contactos intradomiciliarios de los pacientes con lepra. De este modo, de padecer la enfermedad, sería en su presentación clínica menos grave